Back to the publications list       Back to the Homepage
	Étude clinique et pharmacocinétique de phase I-II utilisant l'homoharringtonine hémi-synthétique (HHT) par voie sous-cutanée (Myelostat®) chez des patients atteints de leucémie aiguës myéloblastique (LAM) ou en phase aiguë de leucémie myéloïde chronique (LMC).
	D. Chaoui(1), V. Lévy(3), A. Vekhoff(1), S. Santenad(2), C. Bardin(2), R. Morariu(5), O. Legrand(1), P. Rousselot(4), J.P. Robin(5), F. Chast(2), J.P. Marie(1).
	Hôpital Hôtel-Dieu : (1) Département d'hémato-oncologie et (2) Service de pharmacie et toxicologie. Hôpital Saint-Louis : (3) Centre d'investigations cliniques et (4) Service d'hématologie adultes. (5) Oncopharm*, Le Mans et Stragen France*, Lyon.
	Introduction   L'Homoharringtonine Hémi-synthétique (HHT) est un alcaloïdeantileucémique présent à l'état de trace dans plusieurs espèces de conifères chinois rares et menacés, appartenant au genre Cephalotaxus. Quoique sous forme partiellement purifiée, l'HHT est largement utilisé en Chine dans le traitement des leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). Cependant, cette surexploitation à des fins thérapeutiques, a conduit à la quasi destruction de ce conifère et à la fermeture d'une majorité des usines de production pharmaceutiques locales. Oncopharm a développé une hémi-synthèse permettant de proposer en quantité illimitée, un produit dit "hémi-synthétique" conforme aux normes environnementales et dont la reproductibilité de la pureté, permet son enregistrement par les agences de médicament des pays développés. De plus, la découverte d'une forme injectable par voie sous-cutanée de l' HHT hémi-synthétique (Myelostat®), l'a rendu plus aisé à employer en cure ambulatoire que par perfusion continue. Ainsi, l'auto-administration de Myelostat® dans le traitement d'entretien de la leucémie myéloide chronique (LMC) chez des patients en rechute de mésilate d'imatinib a été récemment expérimentée avec succès en Angleterre.
	Objectif de l'étude   Il s'agit d'une étude multicentrique incluant des LAM en rechute ou réfractaires et des LMC en phase d'accélération ou de transformation en LAM. L'objectif est de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de 2 injections sous-cutanées de Myelostat® par jour pendant 9 jours consécutifs.
	Méthodologie   Nous avons utilisé une approche Bayesienne séquentielle comportant 5 doses distinctes d'HHT supposées inclure la DMT (0.5, 1, 3, 5 et 6 mg/m2). Les dosages d'HHT dans le plasma ont été réalisés par HPLC avec une détection spectrofluorimétrique.
	Patients (total = 18)
	Résultats     Aucune toxicité extra-hématologique de grade 4 n'a été observée     Myélotoxicité de grade 4 Chez tous les patients ayant reçu la dose de 5 mg 1 m2, avec une durée d'aplasie de 43 ± 17 jours. Cette myélotoxicité a permis d'apprécier la DMT à 5 mg/m2/j sur une durée de 9 jours. Étude pharmacocinétique de l'HHT par voie sous-cutanée Les paramètres pharmacocinétiques ont pu être déterminés pour 15 patients. Le Tmax moyen (temps d'apparition de la concentration plasmatique maximale) a été de 0.7 ± 0.4 h avec une décroissance mono exponentielle et une demi-vie plasmatique d'élimination de 11.1 ± 3.5 h sans accumulation au cours du temps.     Réponses objectives : 5 patients (28%) Deux rémissions complètes, deux réponses partielles (réduction de la blastose médullaire à 15% et à 18%) et un retour en phase chronique d'une leucémie myélomonocytaire chronique. Quatre de ces patients ont un âge > 65 ans. Exemple d'évolution des leucocytes chez un patient (n°13) en R C
	Conclusion     La toxicité extra-hématologique de l'HHT hémi-synthétique par voie sous-cutanée est limitée. En particulier, l'importante toxicité cardiovasculaire de l' HHT partiellement purifié, qui avait autrefois limité son développement clinique, n'a pas été constatée. Une hyperglycémie insulino-dépendante a cependant été retrouvée relativement fréquemment. La toxicité locale est faible et rapidement réversible, l'HHT par voie sous-cutanée ne présentant pas d'effet nécrosant. La dose maximale tolérée est de 5 mg/m2/jour. La toxicité hématologique est significative, mais gérable. Une réduction de la myélémie périphérique avait été relevée chez certains sujets après quelques jours d'administration à des doses aussi minimes que 0.5 mg/m2/jour. Une décroissance blastique rapide a été observée chez tous les patients recevant 3 ou 5 mg/m2/jour. Cinq réponses objectives ont été obtenues (28 %) chez des sujets en majorité âgés. Une étude pivot nationale multicentrique inter-groupement dans la LAM en rechute du sujet âgé, doit s'ouvrir prochainement pour confirmer ces résultats prometteurs.   * Le 26 février 2004, le groupe Oncopharm a transféré la totalité de son activité relative à l'homoharringtonine hémi-synthétique (HHT) et ses analogues de seconde génération au groupe pharmaceutique européen Stragen (basé à Genève), dont l'objectif est l'enregistrement dans un délai de 18 mois, de cet antileucémique très prometteur, notamment dans le traitement des LAM réfractaires et les échecs du traitement au long cours de la LMC par le mésilate d' imatinib.
	Back to the publications list       Back to the Homepage